在稳定状态下，含有 NOD 样受体 (NLR) 的吡啶结构域 (PYD) (NLRP)1 炎性体由二肽基肽酶 8 和 9（DPP8 和 DPP9）维持在一个自抑制复合物中，并在感染后被病原体编码的蛋白酶激活。

在稳定状态下，Linker1 和 UPA 子域之间的相互作用以独立于 DPP9 的方式使含有或不含有 DPP9 的自抑制复合物中 hNLRP1 的激活沉默。ORF45 与 Linker1 的结合将 UPA 从 Linker1-UPA 复合物中置换出来，并诱导 hNLRP1 的 C 端结构域释放以进行炎性体组装。NLRP1 炎性体的 ORF45 依赖性激活在灵长类动物中是保守的，但在小鼠 NLRP1b 炎性体中未观察到。

炎性体是大型多蛋白复合物，可感知和放大来自各种刺激的信号以激活炎性半胱天冬酶，导致炎性细胞因子的产生和细胞焦亡。NLR 在免疫感应和炎症小体激活中具有关键作用，而 hNLRP1 是唯一同时包含 PYD 和半胱天冬酶募集结构域 (CARD) 的 NLR。与其他 NLRP 类似，hNLRP1 具有 N 端 PYD，然后是核苷酸结合 NOD/NACHT [NAIP（神经元凋亡抑制蛋白）、C2TA（MHC 2 类转录激活因子）、HET-E（来自 Podospora anserina 的不相容基因座蛋白）和 TP1（端粒酶相关蛋白）] 结构域和富含亮氨酸的重复序列 (LRR)。

文章模式图 ｜ 图源：Nature Immunology

与其他 NLRP 蛋白不同，hNLRP1具有独特的 C 末端区域，其中包含功能查找域 (FIIND) 和 CARD。值得注意的是，C 端 CARD 而不是 PYD 负责刺激后的炎性体组装。三个接头区域位于 PYD 和 NACHT 之间（Linker1）、NACHT 和 LRR 之间（Linker2）以及 LRR 和 FIIND 之间（Linker3）。PYD 和 Linker1 区域不存在于小鼠 NLRP1 旁系同源物中，例如小鼠 NLRP1b。灵长类动物 NLRP1 基因的 Linker1 区域在进化过程中被积极选择，这表明特定配体识别的潜在功能。然而，Linker1 在 hNLRP1 炎性体中的生理作用尚未确定。

hNLRP1 是唯一在 FIIND 中的子域 ZU5 和 UPA 之间的 Ser1213 位进行组成型翻译后自体蛋白水解的 NLR，产生两个多肽 N-末端 NLRP1 ( ) 和 C-末端 NLRP1 ( )，它们仍然相互关联。FIIND 中的切割没有完全加工，只有一小部分 NLRP1 蛋白经历了自体蛋白水解。宿主蛋白酶 DPP9 与全长 NLRP1 ( ) 和 形成三元复合物，以隔离 并防止其寡聚化。

Val-boroPro (VbP) 是一种 DPP8-DPP9 抑制剂，可削弱 hNLRP1-DPP9 相互作用并加速 的降解，从而导致炎症小体活化。然而，在确定该模型的晶体结构中，PYD、Linker1 区域的一部分和 hNLRP1 的 CARD 被删除，而 hNLRP1 的其他关键区域，如 NACHT 和 LRR，缺乏足够的结构细节。因此，当前的 NLRP1-DPP9 自动抑制模型可能仅捕获几种自动抑制复合物中的一种。 如何与 相互作用以保持 NLRP1 炎性体处于非活动状态尚未完全表征。

目前对 NLRP1 炎性体激活的理解主要限于病原体编码的蛋白酶对 的降解。炭疽杆菌致死毒素在 44 和 45 位氨基酸之间切割小鼠 NLRP1b，导致泛素连接酶 UBR2 对 进行蛋白酶体降解，并释放 用于炎性体组装。肠道病毒 3C 蛋白酶 (3CPro) 直接在 Linker1 区域的氨基酸 130 和 131 之间切割 hNLRP1，触发 的降解和 hNLRP1 炎性体的激活。此外，Semliki Forest 病毒以依赖于 LRR 的双链 RNA 结合活性和 NACHT 的 ATP 酶活性的方式触发角质形成细胞中 hNLRP1 的激活。

卡波西肉瘤 (KS) 相关疱疹病毒 (KSHV)，也称为人类疱疹病毒 8，是 KS 的病原体，KS 是 HIV 感染患者中最常见的皮肤癌，并且还与几种淋巴增殖性恶性肿瘤有关，包括原发性渗出性淋巴瘤和多中心Castleman病。与其他疱疹病毒类似，KSHV 生命周期包括潜伏期和裂解复制。尽管潜伏感染与 KS 肿瘤密切相关，但自发溶解复制通常发生在 KS 病变中，并且被认为会触发炎性细胞因子的产生并为 KSHV 肿瘤发生创造微环境。KSHV 的 ORF45 是一种即早裂解基因和外皮结构基因，在免疫逃避、病毒复制、病毒粒子运输和组装中具有关键作用。KSHV 感染如何导致炎症小体激活尚不清楚。

在这里，该研究表明，hNLRP1 中 Linker1 区域和 UPA 子域之间的相互作用是维持 相互作用处于稳定状态所必需的。此外，该研究发现 KSHV ORF45 与 中的 Linker1 区域相互作用，这引发了 和 炎性体组装在细胞质中的解离。 与 ORF45 一起易位到细胞核并且没有发生降解。该过程独立于 DPP9，并且对灵长类动物而非小鼠 NLRP1 激活具有特异性。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41590-022-01199-x

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