2024年1月12日，上海交通大学黄来源及新加坡科技研究局Melissa S. F. Ng共同通讯在Science 在线发表题为「Deterministic reprogramming of neutrophils within tumors」的研究论文，该研究证明了进入肿瘤的未成熟和成熟中性粒细胞经历了不可逆的表观遗传、转录和蛋白质组学修饰，从而汇聚成一个独特的、终末分化的dcTRAIL-R1+状态。

重编程的dcTRAIL-R1+中性粒细胞主要定位于肿瘤核心的糖酵解和缺氧生态位，并发挥促血管生成功能，促进肿瘤生长。在多种肿瘤类型和人类的中性粒细胞中发现了类似的轨迹，这表明靶向该程序可能提供一种增强某些癌症免疫治疗的方法。

中性粒细胞在感染和损伤的免疫反应中起着重要作用。作为第一批从循环中进入受损部位的细胞之一，大量中性粒细胞快速募集到组织中是其保护功能的关键。这一过程在癌症等病理环境中也被采用，在这些病理环境中，中性粒细胞持续浸润到肿瘤中一直与较差的患者预后相关。在这种情况下，它们被称为粒细胞髓源性抑制细胞。这种统一的观点已经被癌症中广泛的中性粒细胞状态的鉴定所打破，这些状态在密度、表面标记和转录物表达方面存在差异。

中性粒细胞异质性也以不同成熟阶段的形式存在于骨髓中。大量研究表明，粒细胞祖细胞依次分化为前体、未成熟和最终成熟的中性粒细胞，每个细胞亚群具有不同的功能。肿瘤诱导的慢性炎症触发这些前体过早进入循环并随后进入肿瘤，而髓外部位如脾脏被认为是肿瘤中性粒细胞的起始部位。总的来说，这种中性粒细胞状态的谱，包括表型和成熟差异，被认为构成了中性粒细胞在癌症中的功能多样性。

肿瘤浸润性中性粒细胞经过会聚重编程成为支持肿瘤生长的促血管生成中性粒细胞 ｜ 图源：Science

该研究在胰腺肿瘤中使用多组学方法在单细胞转录和空间分辨率下研究了中性粒细胞在其个体发生顺序、起源和组织信号影响下的功能多样性。意外地发现，尽管有各种各样的中性粒细胞进入肿瘤，但只有在肿瘤内部，中性粒细胞才进入一个趋同的轨迹，将它们导向特定的原肿瘤状态。该发现挑战了目前的模型，并提出了靶向中性粒细胞用于癌症免疫治疗的潜力。

Ng Lai Guan（黄来源）团队的博士后Melissa S.F. Ng、Immanuel Kwok、Leonard Tan及特别副研究员史长明为本文的共同第一作者，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海免疫治疗创新研究院Ng Lai Guan（黄来源）研究员为本文的通讯作者。

论文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adf6493

--iNature