医学院程功团队合作发现一种血糖相关代谢小分子可有效阻抑新冠感染重症

5月9日，清华大学医学院程功教授、深圳市疾控中心张仁利教授、军事医学研究院赵光宇研究员以及南方科技大学医学院李亮教授团队合作，研究论文以题为「一种糖尿病相关的类葡萄糖代谢物抑制新冠病毒进入宿主细胞」（A glucose-like metabolite deficient in diabetes inhibit cellular entry of SARS-CoV-2）发表在《自然·代谢》（Nature Metabolism）期刊上。

清华大学医学院为第一完成单位。清华大学医学院程功教授、深圳市疾控中心张仁利教授、军事医学研究院赵光宇研究员以及南方科技大学医学院李亮教授为论文通讯作者。

清华大学医学院2016级博士研究生童良琴，清华大学医学院肖小平博士，军事医学研究院李敏博士和深圳市疾控中心房师松博士为并列第一作者。

美国康涅狄格大学医学院王朋华教授、清华大学代谢与脂质组学平台刘晓蕙博士、中科院微生物所刘文军教授、广州医科大学附属医院赵金存教授、军事医学研究院钟辉研究员、天津中医药大学杨龙教授为该项研究的合作作者。

糖尿病患者感染新冠病毒后，重症率和死亡率均显著高于非糖尿病患者，说明糖尿病患者体内可能存在某些因素影响了其对新冠病毒的易感性。清华大学医学院程功团队与合作者筛选出一种结构与葡萄糖相似的人体小分子代谢物1,5-脱水山梨醇（1,5-Anhydro-D-glucitol，1,5-AG），可以显著抑制新冠病毒感染，在人体中1,5-AG与血糖浓度严格负相关。糖尿病患者体内1,5-AG显著缺乏，可能是导致糖尿病患者感染新冠病毒后易出现重症及死亡的重要原因。进一步研究显示，向糖尿病小鼠体内补充1,5-AG可有效阻抑新冠感染重症发病。

本研究从人血清代谢物出发，从200余种代谢小分子中筛选出一种与糖尿病高度相关的代谢小分子1,5-AG。1,5-AG在正常人体血清中浓度为100-300μM并在各器官中呈稳态分布，糖尿病患者体内1，5-AG的水平比健康人降低5-15倍。1,5-AG在人类细胞及支气管上皮类器官中表现出显著抗新冠病毒能力。机制研究显示，1,5-AG可与新冠病毒刺突蛋白S2亚基HR1结构域的V952和N955位点结合，通过抑制S2亚基6-HB的形成，影响病毒-细胞膜融合的过程，抑制新冠病毒感染宿主细胞。进一步研究显示，1,5-AG的作用位点在冠状病毒中高度保守，1,5-AG对新冠病毒VOC突变株、SARS及MERS均有显著的抗病毒作用，是一种可广泛抑制冠状病毒感染的人体代谢小分子。

通过对II型糖尿病db/db小鼠模型研究发现，糖尿病小鼠感染新冠病毒后体重下降明显，肺部病毒载量明显升高，肺部病理损伤严重，出现新冠感染重症表征。给糖尿病小鼠补充1,5-AG可显著抑制新冠病毒感染，肺部病毒载量下降100-1000倍，大幅缓解肺部组织病变。综合临床相关数据进行分析，发现重症新冠肺炎患者血清中1,5-AG的含量显著低于健康人和非重症新冠肺炎患者，这说明1,5-AG可影响人体对新冠病毒的易感性。这一研究揭示了糖尿病患者感染新冠病毒后更易发展为重症肺炎的关键分子机制，发现补充1,5-AG有助于糖尿病患者抵抗新冠病毒感染（图1）。

图1：1,5-脱水山梨醇影响糖尿病人对新冠病毒易感性示意图

值得一提的是，1,5-AG在老年人体内显著下降，是人体衰老的生物标志物之一。老年人1,5-AG水平降低与其感染新冠后重症率上升是否有关还需要进一步研究。此外，1,5-AG广泛存在于我们日常食物中，其中大豆中含量丰富。而且，1,5-AG是远志（Polygala tenuifolia）等多味中药的主要活性成分。基于该研究成果，未来将有可能开发一种「药食同源」的营养策略来预防新冠感染引起的重症肺炎。

上述研究获国家自然科学基金基础科学中心、国家自然科学基金委杰出青年基金、国家自然科学基金委重点项目、深圳湾实验室、科技部国家重点研发计划、清华大学春风基金、深圳市科技创新重点项目、深圳市三名工程、云南省专家工作站联合资助。

水分吸附-解吸全循环发电机！可长期驱动商业电子设备

清华大学曲良体教授、程虎虎助理研究员和中国科学院力学研究所刘峰副研究员共同提出了一种采用三维（3D）多孔可电离组件和周围封装的水分吸附-解吸发电机（MADG）。MADG不仅在高RH下发挥水分吸附发电，而且在低RH下基于离子扩散赋予水分解吸发电，分别由离子浓度差和离子水合能主导。与单一吸附过程的MEG相比，全循环MADG将吸附和解吸发电集成到一个闭环过程中，因此它可以提供可重复的发电性能，并将多功能的基于水分的能量转化为电能。MADG单元可在100% RH（吸水）下产生~0.5 V的高电压和~100 μA的电流，并在15 ± 5% RH（水解吸）下提供电输出（~0.5 V和~50 μA）。MADG中的最大输出功率密度接近120 mW/m²，实现了内部电阻和最大输出功率密度之间的极好权衡。此外，MADGs可以直接提供足够的电力来长期驱动商业电子设备和电化学过程，并在实际户外根据动态相对湿度进行连续全循环发电。相关工作以「Moisture adsorption-desorption full cycle power generation」为题发表在国际期刊《自然•通讯》（Nature Communications）上。

研究背景

水作为一种可回收资源，不仅对生命至关重要，而且还是地球上最大的能量载体、调节器和平衡器。无所不在的水文循环涉及在蒸发过程中从液态水转变为气态水（海洋的蒸发）以及在凝结过程中的相反转变（云中的降水），这提供了巨大的能量交换（每年接近60 × 10¹⁵ W左右）。这种潜在的能量演变成多种形式，比人类活动的平均电力消耗高出几个数量级，但却很少有被利用。虽然最近已开发出湿气发电技术以满足孤立的离网区域的能源需求，但湿发电机（MEG）往往依赖于单一吸附过程提供电力输出，这反映了其不可持续和非重复发电的瓶颈。一天中高相对湿度（RH）和低RH之间的交替变化以及水文循环是一种常见的自然现象。由于MEG的高RH和发电性能之间的严重依赖关系，根据动态环境中的RH变化发电仍然现阶段亟需攻克的巨大挑战。

发电材料的制备与表征

发电装置结构示意图、工作原理及装置照片如图2所示。MADG由金电极、作为发电材料的3D可电离多孔组件和封装层组成，其中上层金电极有孔以允许进入/去除水分。发电薄膜由海藻酸钠（SA）、二氧化硅纳米纤维（SiO₂）和还原氧化石墨烯（rGO）组成，称为SAG薄膜。SA起到解离可移动的Na+离子的作用。SiO₂纳米纤维有利于构建分级孔隙结构，促进水分子和离子传输以及在水中的机械稳定性。rGO用于组装3D导电骨架和调节电阻。SAG薄膜能够在~100% RH 和40℃的测试条件下提供高达210%的吸水能力（图3）。SAG膜的Na元素完全以可移动的Na⁺离子的形式存在，吸水率为167%，表明SAG薄膜具有高效的解离能力。受益于相互连接的3D骨架结构和丰富的移动离子，SAG薄膜与纳米结构一起发挥出色的离子传输能力，并提供0.11 S m⁻¹的离子电导率。

图2：MADG的设计

图3：SAG薄膜的结构和性能

MADG的发电特性及性能优化

MADG发电原理是水合离子扩散，吸湿发电时受离子浓度差驱动，解吸发电时受离子水合能量支配。在高相对湿度吸附发电过程中，设备中的水分从上到下逐渐增加，导致不对称的水分吸附和Na+离子解离，形成离子浓度差并导致电力输出。随着器件的吸附饱和，离子将趋于均匀分布在最终状态。随后，饱和的MADG可以进行水分解吸发电。通过从大气中定向吸附水分子，MADG可以在100% RH下产生高达0.5 V的开路电压和接近100 μA的短路电流。水合的MADG在低RH（15 ± 5% RH）下自发地解吸水分子，产生约0.5 V的开路电压和约50 μA的短路电流。与基于单一吸附过程的水分发生器相比，MADG 不再受吸附平衡和高度依赖高RH等瓶颈的限制。具有77%高孔隙率的互连SAG薄膜具有惊人的吸水能力、水分子扩散系数、zeta电位和离子电导率，反映了其优异的水分子传输、离子解离和扩散。

发电机制和MADG的应用

作者提出以离子水合能为主的离子扩散解吸发电，主要依赖于两点：

（1）水合Na⁺离子数保持不变，仅周围水分子数随着含水量的减少而减少。

（2）水合Na⁺离子与较多水分子结合的离子水合能低于水合Na⁺离子与较少水分子结合的离子水合能。

在自发吸附过程中，化学势能的变化，合理地作为能源，可以转化为电能和吸附热。MADG装置通过在解吸过程中将显热转化为潜热，能够从周围环境中提取热能，从而产生电能和化学势能的变化。因此，用于MADG发电的能源是绿色和可再生的。此外，作者通过串联21个单元，产生的电压高达约11 V，线性增加，平均每单元0.53 V。16个并联单元的电流输出提升至约1.3 mA，证明了MADG的缩放性能。MADG提供的电力能够使用集成的6 × 3阵列为0.47、47或470 mF的商用电容器充电至3 V。MADG装置连接到可旋转板上，可以智能地自我转换发电方式并提供~0.5-0.6 V的连续电压输出，阐明了其在动态湿度环境下的适用性。

作者一种基于多孔可电离组件的水分吸附-解吸发电机（MADG），它在高相对湿度下自发吸附水分，在低相对湿度下解吸水分，从而产生循环电输出。MADG装置在100%相对湿度（RH）下可产生约0.5 V的高电压和100 μA的电流，在15 ± 5% RH下提供电输出（约0.5 V和~50μA），并提供最大输出功率密度接近120 mW/m²。这种MADG设备可以传导足够的功率来照亮户外应用中的路灯并直接驱动电化学过程。这项工作为多功能的基于水分的能量转换提供了一条闭环途径。

清华团队合作开发冷冻电镜颗粒挑选的持续学习方法

5月5日，清华大学生命科学学院李雪明副教授团队，清华大学电子工程系沈渊教授团队，北京科技大学计算机与通信工程学院陈健生教授团队联合在《自然•通讯》（Nature Communications）期刊发表研究论文，题目为「一种用于冷冻电镜颗粒挑选知识积累的范例驱动持续学习方法EPicker」（EPicker is an exemplar-based continual learning approach for knowledge accumulation in cryoEM particle picking）。

该论文报道了一种范例驱动的持续学习方法在蛋白质颗粒挑选中的应用，通过在颗粒挑选过程中不断学习新的知识来扩展检测模型识别生物大分子的能力。发展持续学习方法的重要意义在于，可以使人工深度神经网络具有类似人的学习方式，在使用中持续学习新知识、新技能，从而不断增强自身能力。EPicker经过训练之后可以挑选蛋白质颗粒、囊泡和纤维等广泛的生物对象。

清华大学生命科学学院李雪明副教授、清华大学电子工程系沈渊教授，北京科技大学计算机与通信工程学院陈健生教授为本文的共同通讯作者。清华大学电子工程系2019级硕士生张馨予，2020级硕士生赵天放为该论文的共同第一作者。

研究背景

近年来，深度学习逐渐成为冷冻电镜图像处理流程中颗粒挑选的常用方法。然而，现有基于深度学习的颗粒挑选方法无法在新数据训练中动态地向模型中积累新的知识。也就是说，现有模型在新样本上被训练后，虽然能够在最新的数据上获得良好的性能，但是往往无法保持其在旧数据上的颗粒挑选精度。此外，现有方法都是在特定数据集上训练出通用模型，当要加入新的训练数据时存储和计算成本都很高，大大限制了其在未曾见过的数据上的识别能力和精度。因此，我们需要改进现有深度学习网络训练的方式和方法。同时，现有的冷冻电镜设施每天都在产生大量的新数据。如果能发展一种持续学习的技术，在持续的应用过程中，让深度神经网络能够不断地学习和积累新数据中的新特征，不断地增强对生物样本图像识别能力，对发展现代化的自动化冷冻电镜系统具有非常重要的意义。

创新研究

图4：EPicker的网络框架和持续学习的示意图

针对现有方法的不足之处，研究团队设计了一种基于持续学习的颗粒挑选算法，能够在训练神经网络的过程中不断积累新的颗粒挑选知识，提高通用模型的颗粒挑选能力。该算法通过设计双路网络结构（图4）和融合知识蒸馏、历史回放、正则化、稀疏标注方法，将新样本的知识不断积累到通用模型中去的同时，不会遗忘旧知识。这很好解决了模型在新数据上训练后无法挑选旧数据样本的问题。基于这些算法，研究团队开发了一个名为EPicker的新软件系统。为了进一步扩展方法的适用范围，团队针对广泛的生物对象设计了相应的挑选算法，包括挑选囊泡和纤维等多种不同的生物对象，支持有偏和无偏的颗粒挑选方式以满足用户的不同需求等等。通过在具有代表性和挑战性的数据集上进行大量实验，并与目前较为流行的颗粒挑选方法进行对比，验证了EPicker的有效性和优越性（图5）。实验结果表明，EPicker可以通过高效、高度自动化的持续学习过程得到精度高、召回高且泛化能力强的蛋白质颗粒挑选结果。

图5：不同方法的颗粒挑选结果比较

上述工作获得了科技部重点研发计划，国家自然科学基金委，北京市结构生物学高精尖创新中心，北京市生物结构前沿研究中心，生命科学联合中心和北京信息科学与技术国家研究中心等的资金支持。

地学系王勇课题组揭示历史土地利用的气候效应加剧全球经济不平等性

近日，清华大学地球系统科学系王勇副教授课题组结合第六次耦合模式比较计划（CMIP6）多模式多集合的气候模拟实验和温度-经济评估模型，研究了自1850年以来的历史土地利用通过生物地球物理过程和生物地球化学过程对全球地表平均气温和逐日气温变率的影响，并进一步分析了其对全球经济的影响。相关成果以「历史土地利用的生物地球物理和生物地球化学效应对全球经济不平等的相反影响」（Contrasting Influences of Biogeophysical and Biogeochemical Impacts of Historical Land Use on Global Economic Inequality）为题，于5月5日在《自然·通讯》（Nature Communications）期刊发表。

清华大学地学系2019级博士生刘姝为论文第一作者，清华大学地学系王勇副教授为论文通讯作者。清华大学地学系2020级博士生魏麟懿，清华大学地学系卓越访问教授、中国科学院大气物理研究所研究员王斌和清华大学地学系俞乐副教授等为论文合作作者。

研究背景

气候变化影响农业产量、能源供给、劳动生产以及人体健康等方方面面，进而影响宏观经济发展。此前观测研究证实，当一个国家的平均气温处于最佳温度范围时，人均GDP增长率最大；过高或过低的气温都不适宜经济发展。已有研究分析证实，温室气体和人为气溶胶排放会改变年平均温度进而影响全球经济。除了温室气体和人为气溶胶排放，由于人类日益增长的衣食住行需求，大范围的自然植被开垦为耕地、牧场及城市等人类用地，土地利用/覆盖变化（LULCC）也是人类活动影响气候变化的重要途径之一。土地利用既能产生生物地球物理效应（改变地表反照率、波文比等），又能产生生物地球化学效应（造成温室气体排放等），并且其生物地球物理效应又随扰动的地表类型和纬度不同而不同。因此，历史土地利用对全球气温、经济的影响仍不清楚。

创新研究

图6：历史土地利用的综合效应（物理+化学）通过影响年平均气温对全球经济的影响

针对上述问题，研究组设计了历史土地利用—气温响应—经济影响的研究路线。通过CMIP6气候模拟实验，发现历史土地利用的生物地球物理效应使得全球大部分地区温度下降（尤其是北半球中高纬度地区），而生物地球化学效应会造成全球范围的温度升高。在全球大部分地区，土地利用的生物地球化学效应在两者综合效应中占主导地位，使得这些地区年平均温度升高（图6a），因此气候炎热的发展中国家的经济发展会受其负面影响，但对于气候寒冷的发达国家的经济发展却是利好。这样不同的经济影响加剧了全球经济不平等性（图6）。另外，研究发现，土地利用的综合效应增加了发展中国家极端温度事件发生的次数，却减少了发达国家的极端温度事件发生次数，这也进一步加剧了全球经济不平等性（图7）。

图7：历史土地利用的综合效应（物理+化学）通过影响年逐日气温变率对全球经济的影响

研究评估了历史土地利用的气候效应造成的经济影响，对未来土地利用的合理规划、气候变化减缓政策的制定具有重要的指导意义。

上述研究得到了科技部重点研发项目和国家自然科学基金的支持。

论文链接：

[1]https://www.nature.com/articles/s42255-022-00567-z

[2]https://www.nature.com/articles/s41467-022-30156-3

[3]https://www.nature.com/articles/s41467-022-29994-y

[4]https://www.nature.com/articles/s41467-022-30145-6

--清华大学新闻网、高分子科学前沿