本文系统回顾骆利群院士2018年至2021年的重要科研成果，包括4篇Cell，3篇Science，1篇Nature和1篇Nat Protoc。
 
骆利群
 
骆利群（LIQUN LUO），美国科学院院士和美国艺术与科学院院士，Howard Hughes医学研究所研究员，斯坦福大学教授。中国科学技术大学学士毕业（少年班），在美国布兰代斯大学（Brandeis University）获得博士学位。
 
自1997年起在斯坦福大学为本科生和研究生讲授神经生物学课程，并组建实验室研究神经通路的发育和功能。骆利群在发育神经科学研究领域作出了重要贡献，他对于突触分枝以建立和维持神经回路领域的研究处于国际领先水平。
 

第一篇 2021《Science》

 
2021年9月3日，斯坦福大学骆利群在Science在线发表题为「Architectures of neuronal circuits」的综述文章，该综述将讨论神经元如何通过突触连接的特定模式相互通信的基本原理。尽管在无脊椎动物哺乳动物等不同系统的信息处理中，神经元群体中活动动力学的重要性日益得到认可，但突触连接模式提供了神经元动力学执行其功能的物理基础。了解这些连接模式如何实现特定计算将使我们能够破译神经系统中的信息处理原理，并激发人工智能的新进展。
 
 
人脑包含大约 1000 亿个神经元，每个神经元都有数千个突触连接。尽管单个神经元本身可以是复杂的信息处理单元，但正是它们的突触连接模式使神经元能够为特定功能形成专门的回路，从而使大脑成为强大的计算设备。在不同生物体中使用解剖追踪、生理记录、功能干扰和计算建模进行了数十年的研究，详细说明了神经元的连接模式及其功能，范围从几个神经元的微回路到数百万个神经元的全局组织。
 
一个多世纪以前，圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔 (Santiago Ramón y Cajal) 和他的同时代人提出，单个神经元是神经系统的基本单位。Ramón y Cajal 进一步提出，信息从树突到细胞体再到单个神经元内的轴突。鉴于大多数脊椎动物神经元的树突和轴突在形态上很容易区分，对高尔基体染色标记的孤立神经元的系统研究首次概述了信息在脊椎动物神经系统中的流动方式。
 
随着现代技术的出现，我们积累了大量关于单个神经元的解剖、生理和功能特性的知识。然而，单个神经元并不是孤立工作的。它们在神经元回路中协同工作以处理信息。不太清楚的是，关于不同大脑区域和动物物种的神经元回路的结构组织是否存在可概括的原则。
 
该综述回顾了用于不同大脑区域和动物物种的常见回路图案和架构计划。该综述还考虑了这些回路架构在开发过程中是如何组装的，并且可能已经演变。了解突触连接的特定模式如何实现特定的神经计算将有助于弥合单个神经元生物学与整个大脑功能之间的巨大差距，使我们能够更好地理解行为的神经基础，并可能在人工智能领域激发新的进展。
 
原文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg7285
 

第二篇 2020《Cell》

 
2020年12月17日，来自美国斯坦福大学的骆利群课题组和Stephen R. Quake课题组在Cell杂志上合作发表了一篇题为「Differential encoding in prefrontal cortex projection neuron classes across cognitive tasks」的文章，在这项研究中，作者研究特定转录类型的小鼠PFC神经元与轴突投射和编码特性在多个认知任务中的关系，提出大多数神经元类型靶向多个靶点投射，且大多数靶点接受多种类型神经元的投射。此外，通过在自由活动的小鼠中进行「二选一」任务测试的钙离子成像来评估这些神经元中存在的任务相关信号的多样性。
 
 
 
这项工作通过scRNA-seq数据驱动对认知任务中编码特性的分析，弥合了分子和系统神经科学间的重要鸿沟，进一步加深对PFC功能的理解，并推断了任务信息如何在细胞类型框架中组织的原理。
 
文献信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.046
 

第三篇 2020《Science》

 
12月18日在Science杂志上发表一项研究成果「Cerebellar nuclei evolved by repeatedly duplicating a conserved cell-type set」。在这项工作中，作者以小脑的输出结构「小脑核（cerebellar nuclei）」为模型系统，在细胞类型分辨率水平上研究脑区进化。
 
 
具体而言，作者通过对鸡，小鼠和人类执行snRNA-seq，STARmap空间转录组分析以及全中枢神经系统投射追踪，确定了一组包含两个区域特异性兴奋性神经元类别和三个区域恒定性抑制性神经元类别的保守细胞类型集合，而该集合能够构成「亚核（subnucleus）」被反复复制以形成新的区域。值得注意的是，在小鼠中负责优先将信息收集并传递至外侧额叶皮质（lateral frontal cortices）的兴奋性神经元类别在大规模扩张的人类外侧核（lateral nucleus）占主导地位，提示在复制原型亚核的框架内，进化会调整不同细胞类型的相对丰度。
 
总而言之，这项研究展示出一个通过整个细胞类型集合的复制和分化而形成的大脑区域进化模型。
 

第四篇 2020《Nat Protoc》

 
斯坦福大学骆利群院士在2月的 Nat Protoc.杂志发表了一个新技术：Skilled reaching tasks for head-fixed mice using a robotic manipulandum。
 
 
 
他们提供了一个很棒的两轴「机械臂」的小设备，可以进行小鼠前肢的运动学习训练。造价非常便宜，而且容易安装。文章提供了组装和控制设备所需的机械图纸和源代码，并详细介绍了训练小鼠使用设备的过程（有几个示例）。
 
 
他们的软件可以简单地扩展以允许用户各种自定义的运动测试。更加可贵的是，该设备与需要头部固定的各种神经生理学技术都是兼容的。
 
文献信息：
Skilled reaching tasks for head-fixed mice using a robotic manipulandum. Nat Protoc. 2020 Feb 7.
doi: 10.1038/s41596-019-0286-8.
 

第五篇 2020《Cell》

 
 
在细胞界面上的分子相互作用介导了单细胞到组织的组装，并因此控制着多细胞生物的发育和生理。
 
2020年1月16日，斯坦福大学骆利群及Alice Y. Ting共同通讯在Cell 在线发表题为「Cell-Surface Proteomic Profiling in the Fly Brain Uncovers Wiring Regulators」的研究论文，该研究开发了一种特定于细胞类型的时空解析方法来分析完整组织中的细胞表面蛋白质组。果蝇嗅觉投射神经元（PNs）细胞表面蛋白质组的定量分析揭示了从发育PNs到成熟PNs过渡过程中接线分子的整体下调和突触分子的上调。
 
蛋白质组指导的体内筛选确定了20个调节神经回路装配的细胞表面分子，其中许多属于进化保守的蛋白家族，这与以前神经发育没有联系。遗传分析进一步表明，脂蛋白受体LRP1可自主控制PN树突的靶向作用，从而有助于形成精确的嗅觉图。这些发现凸显了时间分辨的原位细胞表面蛋白质组学谱分析在发现大脑连线调节剂中的作用。
 
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31391-1
 

第六篇 2019《Science》

 
 
生理需求产生动机驱动，如口渴和饥饿，调节生存所必需的行为。下丘脑神经元感知这些需求，并且必须协调相关的全脑神经元活动以产生适当的行为。饥饿动物的神经记录发现了对食物预测刺激的反应「g」，因此与动物饥饿时相比，对这些刺激的反应大大减少。这种调节发现于各种脑区，包括hypothal-amus。然而，调节这种感觉调制的机制仍然不清楚。
 
2019年4月4日，斯坦福大学骆利群与Karl Deisseroth共同通讯在Science 发表题为「Thirst regulates motivated behavior through modulation of brainwide neural population dynamics」的研究论文，该研究开发了一种方法，可以在细胞和毫秒级分辨率下访问全脑神经元实现动机状态。
 
研究人员应用这种方法来研究大脑的口渴状态，包括这种大脑状态如何影响感觉处理转化为行为输出。在这项工作中，研究人员观察了生存驱动行为的全脑细胞动力学的初步探索，在口渴的小鼠的大脑中观察到广泛的感觉和行为相关的神经活动动态，执行简单的嗅觉Go / No-Go任务。因此，动机状态指定初始条件，确定全脑动力系统如何将感觉输入转换为行为输出。
 
原文链接：
http://science.sciencemag.org/content/early/2019/04/03/science.aav3932
 

第七篇 2019《Cell》

 
 
在整个哺乳动物新皮层中，第5层椎体细胞（L5）通过脑桥投射到大量小脑颗粒细胞（GrCs），形成基本途径。然而，关于皮层动力学传播到GrC层或者皮质 - 小脑通信的特性如何随着学习而发展，鲜为人知。
 
2019年3月28日，斯坦福大学骆利群，Schnitzer及Wagner共同通讯在Cell 在线发表题为「Shared Cortex-Cerebellum Dynamics in the Execution and Learning of a Motor Task」的研究论文，该研究通过使用双位点双光子Ca2 +成像在前肢运动任务期间，发现L5和GrC动力学高度相似。
 
L5细胞和GrCs共享一组任务编码活动模式，具有相似的响应多样性，并且表现出与L5细胞之间的局部相关性的高相关性。慢性成像显示这些动力学在皮质和小脑中共同出现在学习上：随着行为表现的改善，最初不同的L5细胞和GrCs融合到共享的，低维度，任务编码的一组神经活动模式上。因此，皮质 -小脑通信的关键功能是在学习过程中出现的共享动态的传播。总体而言，该研究结果表明，研究皮质和小脑作为一个联合动力系统，以充分了解每个对行为学习和表现的贡献是至关重要的。
 
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30168-0#
 

第八篇 2018《Cell》

 
 
5-羟色胺系统有力地调节健康和疾病中的生理和行为。它是治疗抑郁症和焦虑症最广泛使用的药物靶点，抑郁症已成为全球残疾的主要原因。然而，关于血5-羟色胺系统如何组织以实现其多样化功能的基于生理学和环路的理论仍然是难以捉摸的。
 
2018年8月23日，斯坦福大学骆利群研究组在Cell发表题为「Anatomically Defined and Functionally Distinct Dorsal Raphe Serotonin Sub-systems」的研究论文。使用病毒遗传方法，他们发现皮质下和皮层突出的血清素神经元在DR内具有不同的细胞-体分布，并差异地共表达囊泡谷氨酸转运蛋白。此外，杏仁核和额叶皮质投射DR5-羟色胺神经元具有很大程度上互补的全脑抵押模式，接收来自突触前伴侣的偏向输入，并且表现出对厌恶刺激的相反反应。这些结果提供了令人信服的证据，证明DR 5-羟色胺系统包含在输入和输出连接，生理反应特性和行为功能方面不同的并行子系统。
 
原文链接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(18)30971-1
 

第九篇 2018《Nature》

 
 
斯坦福大学骆利群研究组在Nature发表题为「Teneurin-3（Ten3） controls topographic circuit assembly in the hippocampus」的研究论文，该论文首次发现Teneurin-3在海马体中拓扑环路中的新作用，并揭示了Ten3在哺乳动物神经发育过程中的作用机制。
 
Teneurin是进化上保守的跨膜蛋白，是脊椎动物视觉系统发育所必需的。脊椎动物teneurins在视觉系统以外的连通性中的作用仍然大部分未知，其作用机制尚未得到证实。在这里，骆利群研究组表明，小鼠teneurin-3在海马区域的多个地形回路上相互连接的区域中表达，包括近侧CA1，远侧下内侧和内侧内嗅皮层。遗传学实验显示teneurin-3在CA1和神经细胞中，都需要用于将近侧CA1轴突精确靶向远侧下侧。此外，teneurin-3以剪接同种型依赖性方式在体外促进同嗜性粘附。这些发现表明跨越多个海马区的显著的遗传异质性，并且表明teneurin-3可以通过匹配表达和同嗜性吸引来协调哺乳动物大脑中复杂脑回路的组装。该论文首次发现Teneurin-3在海马体中拓扑环路中的新作用，并揭示了Ten3在哺乳动物神经发育过程中的作用机制。这对于人类的一些记忆类疾病，提出了一个新的切入点，对于临床治疗这些疾病有一定的参考意义。
 
原文链接：
https://www.nature.com/articles/nature25463
 
--iNature，Bioart，brainnews等