TSPAN 蛋白家族通常被认为在质膜上组装为多聚体复合物。TSPAN8 可以以无膜形式转移到细胞核中，这一过程需要 TSPAN8 棕榈酰化并与胆固醇结合以促进其从质膜中提取并随后与 14-3-3θ 和 importin-β 结合。然而，哪些上游信号调节了 TSPAN8 的核转位、TSPAN8 在细胞核中的潜在功能以及潜在的分子机制仍不清楚。

在细胞核中，磷酸化的 TSPAN8 与 STAT3 相互作用以增强其染色质占据，因此调节下游促癌基因的转录，如 MYC、BCL2、MMP9 等。该研究发现 EGFR-AKT-TSPAN8-STAT3 轴在多种人类癌症，并与侵袭性表型和预后不良有关。该研究进一步开发了一种人源化单克隆抗体 hT8Ab4，它特异性识别 TSPAN8 的大细胞外环 (TSPAN8-LEL)结构域，从而能够阻止 TSPAN8 从质膜中的提取，从而阻止其核定位。重要的是，体外和体内研究都证明了 hT8Ab4 的抗肿瘤作用。总的来说，该研究发现了 TSPAN8 的非常规功能并剖析了潜在的分子机制，这不仅展示了传统膜蛋白生物复杂性的新层次，而且揭示了 TSPAN8 作为难治性癌症的新治疗靶点。

四跨膜蛋白是细胞表面糖蛋白，其特征在于四个疏水性跨膜结构域。已在哺乳动物中鉴定出 34 个结构高度保守的四跨膜蛋白成员，包括分化簇 (CD) 相关蛋白 9 (CD9)、CD37、CD53、CD81、CD82、CD151 和四跨膜蛋白 8 (TSPAN8，由 TSPAN8 基因编码）。先前的研究表明，四跨膜蛋白可能彼此聚集，并在细胞表面或膜细胞器处动态募集大量跨膜或信号转导分子，形成称为「四跨膜蛋白网」或「富含四跨膜蛋白的微域」（TEM ）。

在这些复合物中，四跨膜蛋白充当分子支架来调节募集的蛋白质的特性，包括整合素、免疫球蛋白超家族成员、粘附分子、胞外酶和细胞内信号分子，如受体酪氨酸激酶 (RTK)。根据各种相关分子，四跨膜蛋白参与许多生物过程，包括免疫反应、细胞粘附、运动、增殖、膜动力学和融合以及病毒感染和癌症转移。

最近，TSPAN8 在多种人类肿瘤的肿瘤进展中发挥着重要作用。血清细胞外囊泡上 TSPAN8 表达升高与非小细胞肺癌的远处转移有关。值得注意的是，TSPAN8 表达在乳腺癌干细胞中上调。机制上，TSPAN8 直接与 PTCH1 相互作用，并通过募集 ATXN3 去泛素化酶来抑制蛋白酶体介导的 SHH/PTCH1 复合物降解，从而促进hedgehog信号 (Hh) 的激活和治疗抗性。这些发现证明了 TSPAN8 信号级联在癌症进展和转移过程中的重要作用，突出了 TSPAN8 作为癌症治疗的关键靶点。

TSPAN8 也存在于细胞质和细胞核内。可以在多个癌细胞中检测到 TSPAN8 的核定位，表明这种蛋白质在细胞核中具有病理意义的普遍现象。具体来说，研究人员发现 TSPAN8 的棕榈酰化以及随后与胆固醇的结合对于其全长形式的结构保护和从膜中提取很重要。因此，TSPAN8-胆固醇复合物与 14-3-3θ 和 importin β 结合以实现核转位。然而，TSPAN8 核转运的潜在分子机制，尤其是其上游诱导信号及其在细胞核中的功能作用仍不清楚。

在这里，该研究报告 EGF-EGFR 信号传导协调 TSPAN8 核易位。机制上，EGF-EGFR 信号激活 AKT，AKT 反过来磷酸化 TSPAN8 的 Ser129；pTSPAN8S129 与分子伴侣 14-3-3θ 结合并转移到细胞核中，在那里它与转录因子 STAT3 相互作用，在癌症进展和转移过程中促进下游靶基因的转录。在显示出核 TSPAN8 与难治性癌症的强烈临床相关性后，该研究进一步生成了 TSPAN8 的人源化单克隆抗体，该抗体通过阻断 TSPAN8 从质膜中的提取从而抑制其核定位来抑制肿瘤进展。总之，该研究与之前的报告相结合，确定了质膜蛋白（如 TSPAN8）的核作用，并举例说明了针对这种非常规病理学的治疗目的的靶向策略。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41422-022-00628-8

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